世上第1个 也是唯一一个被公认治愈的艾滋病人

为什么「柏林病人」的艾滋病能够治愈？


我希望你能明白什么是勇敢，一个手里握着抢的男人不是「勇敢」，真正的勇敢，是你在开始前就知道很可能会失败，但你还是去做，并且无论如何也要进行到底。

赢的几率很低，但偶尔，你还是能赢。

——Harper Lee《杀死一只反舌鸟》

老子有言：「祸兮福之所倚，福兮祸之所伏」，这句话放在 Timothy Ray Brown（封面人物）身上再合适不过了。Timothy（简称『T』） ，一个居住在德国柏林的美国翻译，他更为人熟知的称号是「柏林病人」——世界上第一个，也是唯一一个被公认治愈的艾滋病人。

咱们就来讲讲这个传奇的「柏林病人」的故事，也顺便科普一下，到底为什么有且仅有 Timothy 的艾滋病情能被治愈？

1995 年，HIV 阳性

1995 年 3 月的柏林，T 刚参加完他一个同志好友的葬礼，这个朋友一年前诊断 HIV 阳性，在 T 的印象中，几乎所有圈内的诊断艾滋的朋友都过世了，他亦有所耳闻，当时的美国，艾滋病已经成为 25-44 岁的青壮年的首要死因。HIV 确诊报告几乎就是「死亡判决书」，柏林也不例外。某一任前男友中标的消息，最终促使 T 前往医院检查。

你能想象人们听到自己感染艾滋时会有哪些反应么？有些人看起来像早就知道一样，有些人则表示质疑，有些人能够清楚地回忆自己是何时何地被何人感染，有些人则表现得十分震惊，反复强调「这绝对不可能」。如同每一片雪花都有各自的形状，无论是崩溃抓狂还是冷静面对，病患确诊 HIV 时的反应真是千差万别。


当 T 得知自己艾滋阳性的时候，他选择告诉每一个他认识的人，T 不想保持安静，他需要他人的支持，他不想一个人面对这个消息。一次又一次地，T 反复向周遭的人重复医生告诉他的坏消息。他告诉了他的老板，他的同事，当然也包括他的朋友和亲人。所有这些人当中，T 第一个告诉的就是他当时的男友。男友得知后大哭着向他咆哮：「你最多只能活两年了！你完蛋了！」

2006 年，确诊白血病

1996 年，何大一提出「鸡尾酒疗法」，HIV 感染者的寿命得以显著延长。十年之后的 2006，艾滋已然成为一种可以有效控制的疾病，对 Timothy 而言，他不再需要担心他会因艾滋而死亡，但是命运还是没有放过他，而且这次的坏消息更糟。正如当初确诊 HIV 时那样，T 听到医生缓慢而轻柔的告知：「你得了白血病，没有治愈的办法。」

白血病也称作「血癌」。T 在 2006 年患上的是急性髓细胞性白血病（AML），一旦诊断这种致死性的癌症，只有不到 1/4 的病患能活过 5 年。诊断白血病对任何人来说都是沉重的打击，对于 T 而言，感染 HIV 同时又患上白血病更是雪上加霜。T 和其他肿瘤病人一样担心癌症治疗的副作用，但是他也担心为了治白血病，他得中断 HIV 治疗，这有可能导致体内的 HIV 病毒再次复制，甚至耐药。在这次的「坏消息」面前，T 选择了沉默。他拥有的只有阴暗狭小的病房、不离不弃的男友和医生。


医生随即安排了化疗，痛苦的检查和化疗带来的副作用让 T 每一次进医院都想打退堂鼓，3 个疗程下来，T 已经相当虚弱，但是更糟糕的是，化疗没能控制他的病情，他体内的白细胞依然疯涨。最终，T 不得不面对一个极度痛苦且有可能要他命的选择——骨髓移植。

「50% 的可能，你会死」

「骨髓移植」，顾名思义，就是把他人的骨髓，确切的说是骨髓里头的造血干细胞，移植给病患。骨髓造血干细胞具有多重分化潜能，可以帮助重建病患的血液系统以及免疫系统。尽管骨髓移植可能彻底清除 T 体内的癌细胞，但医生同时也提及了一个可怕的数字——50% 的失败风险，而失败即意味着死亡。


在进行骨髓移植之前，患者往往需要进行彻底的「清髓治疗」——通过大剂量的化疗、放疗等措施把患者体内的「坏细胞」扫地出门，腾出骨髓里头的空间给即将移植进来的「好细胞」。清髓治疗在对癌细胞赶尽杀绝的同时，也会摧毁病患原有的免疫系统和造血系统。这给患者造成的打击是相当大的，在新的血液系统和免疫系统还未建立之前，患者对外界几乎没有抵抗力，一个小小的感冒就可以要他们的命。也正因为如此，不到万不得已，Timothy 并不想选择骨髓移植。

除了清髓治疗可能带来的风险，骨髓移植能否成功还取决于捐献者（供体）和病患（受体）基因的匹配程度。人体内掌管免疫系统的一组基因叫做 HLA，如果供体和受体的 HLA 基因不匹配，要么受体的免疫系统会把供体细胞当做异类杀掉，造血干细胞就无法「植活」；要么移植的造血干细胞成功存活，生成了全新的免疫系统，但这个免疫系统反客为主地把病患的其他组织器官当做敌人，疯狂攻击，产生「抑制物抗宿主病」，严重情况下亦可导致死亡。

只要配型条件适合，供者可以是患者自身、亲属甚至是陌生人，造血干细胞可以从供者的髋骨中抽取或是从外周血里头浓缩，也可以从脐带血中分离得到。而移植过程，并不是像许多老百姓想的那样直接打到患者骨头里，而是类似输血，输注到患者体内的造血干细胞会自己找到适合它们生长发育的「家」。

彼之「砒霜」，吾之蜜糖

医生立即开始给 Timothy 找配型合适的供体。要找到一个合适的供体是很难的，有些白血病患永远也找不到合适的配型，但 T 是幸运的，医生给他找到了 267 名合适的供体！这主要归功于德国完善的骨髓捐献体制，其骨髓库记录了超过 360 万名志愿者信息，每年有 3000 多例捐献，是全欧洲最大，世界范围仅次于美国的骨髓库。相比之下，截至 2011 年，中华骨髓库拥有 128 万份 HLA 分型资料，共捐献 2000 多例。

相对充裕的供体给了 Timothy 的肿瘤医生大胆想象的空间——既然骨髓移植会重建 T 的免疫系统，HIV 病毒主要存在于免疫系统当中，那是不是可以尝试一并把 HIV 清除了？

为了帮助大家理解这个看起来天马行空的想法，有必要铺垫一些 HIV 和免疫系统的知识：早在 90 年代初，有一小部分男同发现，无论他们和感染者发生多少次无保护性行为，他们始终保持 HIV 阴性，为了搞清楚这到底是为什么，其中的 25 人专程跑到何大一的艾滋中心自愿协助研究调查。终于，96 年一份重量级的论文发表，科学家们发现这部分「HIV 豁免」的男同体内存在一种基因变异——Δ32 变异！

HIV 病毒之所以能够摧毁人体免疫力，是因为它能感染免疫系统中十分重要的一种细胞——CD4 T 淋巴细胞。绝大多数 HIV 需要依靠 CD4 T 淋巴细胞表面的两种蛋白质才能成功入侵，其一是 CD4，其二是 CCR5（PS：少部分病毒的第二种蛋白是 CXCR4），人体细胞只有同时表达 CD4 和 CCR5 这两种蛋白才可能被 HIV 病毒入侵。Δ32 变异会导致 CCR5 蛋白的缺失，但并不会引起明显的疾病，普通人不做专门检查根本意识不到自己携带这种「基因缺陷」，但这种「缺陷」却成为了这些男同阻止 HIV 感染的天然抵抗力！HIV 无法入侵宿主细胞，慢慢就会被机体彻底分解清除，再不会造成伤害。


如果个体的和 CCR5 相关的一对基因两个位点上都发生了 Δ32 变异（纯合子），那这个人终生不会感染 HIV 病毒。如果只有一个位点发生 Δ32 变异（杂合子），少部分细胞仍然会感染 HIV 病毒，但是其疾病进程会大大减缓。进一步的研究发现，欧洲人种中杂合子比例高达 14%，纯合子比例也有 1%！

正是上面这些研究，让 Timothy 的肿瘤医生想到，如果能找到一个带有纯合 Δ32 变异的供者，把其骨髓移植给 Timothy，新生的免疫系统不就能够免于 HIV 病毒的侵袭了？当检测到第 61 名供体基因时，医生终于找到了这个难得的供体！

「9-30 更新」

Timothy 的血液肿瘤科医生 Gero Huetter 终于在骨髓库里头找到一个和 T 匹配且带有 Δ32 变异的供者。

有时候，阻碍进步的并不在于知识或是技术的欠缺

Huetter 从没有想过，10 年前还是医学生的他偶然间读到的一篇论文，会对他乃至整个医学界带来如此巨大的影响。正是 96 年这篇描述 Δ32 变异可以保护人体不受 HIV 感染的论文，促使 Huetter 产生通过骨髓移植来清除 HIV 这个大胆的想法。

那时，Huetter 所在医院还没有给 HIV 病人实施过骨髓移植的先例。医院的管理人员否决了 Huetter 的提议，凭借艾滋流行早期早已过时的数据，医院高层认为，艾滋病患者死亡率相当高，给他们进行花销庞大的骨髓移植手术，即使成功，也只能延长其很短一段时间的寿命，一点都划不来。Huetter 据理力争，他向医院说明，给 HIV 病人进行骨髓移植手术已不是新闻，HIV 感染不是拒绝给患者实施骨髓移植手术的正当理由。


和管理层的抗争只是 Huetter 为了给 Timothy 实施骨髓移植遇到的众多阻碍中的第一步。毕竟，年轻的 Dr.Huetter 没有任何把握和依据这样做可能会成功。他把这个想法和其他经验丰富的病毒学家、肿瘤学家沟通时，得到的几乎都是否定的答复，很多同僚会觉得 Huetter 是功利熏心，是为了赢得少有的几个 permanent faculty 职位而不择手段。也许是初生牛犊不怕虎，Huetter 坚信自己的猜想，为了避免其他竞争者的攻击，Huetter 悄悄的进行着自己的计划，甚至，很长一段时间都没有让自己的科主任知道。

有时候，这就是一个人的战争

纸是包不住火的，当其他医生特别是感染科医生知道 Huetter 的计划时，不难想象反对意见会有多么强烈。反对者的主要观点是：即使没有 CCR5，HIV 要入侵宿主细胞，还可以依靠 CXCR4（前文提到的另一种蛋白）。因此给 Timothy 移植Δ32 变异的造血干细胞，并不能够达到阻止 HIV 感染的目的。不同于 CCR5 的是，CXCR4 是一种很重要的蛋白，对于免疫细胞的生长发育至关重要，尚未发现类似Δ32 这种导致 CXCR4 缺乏的基因变异。而且利用 CXCR4 入侵宿主细胞的这部分 HIV 病毒，致病性更强，如果给 Timothy 移植Δ32 变异的骨髓造血干细胞，会有可能强行把致病性更强的这部分病毒筛选出来，从而让 T 的艾滋病情恶化。


在反对意见面前，Huetter 显得极为弱势，几乎没有什么研究支持他的理论，他连一个Δ32 变异可以保护机体不受 HIV 感染的动物实验研究都拿不出来。Huetter 心里偶尔也犯嘀咕，没有动物实验会不会是因为这些动物实验都失败了呢？Huetter 的核心论点毕竟不是来源于空洞的理论或是动物模型，不表达 CCR5 的个体确实对 HIV 有天然抵抗力，而此类案例少说有好几百人。

最终，Huetter 把想法告诉了医院的移植中心主任，尽管这项计划的前景看起来并不乐观而且开销巨大，主任还是批准了。主任确实被眼前这个年轻人的激情打动了，他愿意给 Huetter 一个机会。

有时候，命运真的挺操蛋的

在 Dr. Hutter 的精心准备下，2007 年 2 月 6 号，Timothy 接受了第一次骨髓移植。医生的坚持没有白费，骨髓移植进行得十分顺利，术后 T 恢复得很快，移植后仅 2 月，T 体内任何可辨别的细胞都表达了Δ32 变异。更令人欣喜的是，术前 T 每毫升血液病毒量高达数十亿，虽然从手术当天 T 就中断服用抗 HIV 药物，但在移植后 3 月，T 血液中再也检测不到 HIV 病毒了！在没有任何外界帮助的情况下，Timothy 体内重建的免疫系统成功阻挡了 HIV 的感染，CD4T 淋巴细胞等反应机体免疫力的关键指标也持续上升。这样的消息，实在太让人振奋了！

Huetter 清楚现在高兴还太早了，他担心利用 CXCR4 的这部分 HIV 病毒会卷土重来。更让他担心的是 T 的癌症会复发。第一次骨髓移植，T 的五年生存率只有 25%，如果癌症复发，及时进行第二次骨髓移植，T 的五年生存率也不会超过 11%。

有时候，命运真的很操蛋。07 年的圣诞节，Timothy 的白血病复发了。即使是 Huetter 也觉得，这次复发对 T 而言真的是凶多吉少了。

这一次，Timothy 还能不能挺过来？面对越来越少的生存机会，医院还会同意给 Timothy 进行第二次骨髓移植么？

第二次骨髓移植

前文提到，第一次骨髓移植之后，Timothy 恢复得很快。他重新开始工作，有精力去健身房练肌肉，甚至再次找回旧时的兴致去调戏那些「傻白甜」的直男们。正如文章开头提及，「柏林病人」并不是土生土长的德国人，他的家人全在美国，T 虽然热爱柏林这座城市，但一到节假日他还是会尽量回美探亲。07 年的圣诞节，T 回到美国爱达荷与亲人团聚，但节日的喜庆氛围和家人的陪伴没法掩盖 T 内心重新燃起的担忧——他又开始拉肚子，而且出现了肺炎的症状。

T 孤单一人回到了柏林，Huetter 和其同事对其进行了血液检查，检查结果考虑「白血病复发」。这一次，无论是再次化疗还是进行第二次骨髓移植，Timothy 的 5 年存活率都只有一成左右，因此许多医生都不建议对 Timothy 进行二次手术。最终，还是 Huetter 说服了反对者。医生再次从之前那名供者身上取得宝贵的带有Δ32 突变的造血干细胞，并在手术前，对 T 进行了更为彻底的「清髓治疗」——在原来大剂量化疗药物的基础上增加了一次全身放疗，希望能够尽可能的清除残存的癌细胞。


08 年 2 月，Timothy 接受了第二次骨髓移植。和第一次手术后的快速恢复截然相反的是，T 这次手术后健康状况急转直下。不知道什么原因，T 变得神志不清，眼睛看不见东西，记忆力丧失，而且几近瘫痪。一定是哪里出错了！但是医生给 T 做了各种各样的检查也找不出来到底是哪里出了问题。检查结果几乎都是好的，除了一点，白细胞还在不停增长。

反转，再反转

面对 T 每况愈下的病情，Huetter 只有告知其亲属，「除非发生奇迹，Timothy 只有几周好活了」。

奇迹，真的发生了！

经过 Huetter 和其同事的仔细分析，他们出人意料地发现，T 体内那些快速分裂的细胞，这些曾被用来作为白血病复发证据的细胞，其实不是 Timothy 自己的！它们真正的来源竟然是给 Timothy 提供造血干细胞的那个供者！原来，这个精挑细选出来的骨髓供者，其实也得了白血病，只是在此之前一直没有被发现！

真是几家欢喜几家愁，这个消息对捐献骨髓的供者无疑是个打击，但对 Timothy 而言却是天大的好消息！因为，和 HIV 不同的是，癌症在人类并不会传染，这些来自别人体内的癌细胞最终会被清除，这个问题比较复杂，本文不表，总之大家记住，Timothy 的白血病其实并没有复发！


而导致 T 二次移植骨髓后出现许多难以解释的神经系统症状的原因，其实是一次「医疗事故」——医生在给 T 进行大脑活检时，无意中撕裂了他的脑膜，Timothy 的脑脊液通过这个小口子不断流失，脑组织也因此暴露而受到了严重损伤。

2008 年应该是 Timothy 人生中最戏剧化的一年：他被告知白血病复发，随后进行了第二次骨髓移植，然后又被证实是「误诊」；他出现了一系列难以解释的神经系统症状，最后竟然是一次「医疗事故」导致，因此前前后后接受了三次脑部手术。经历了这一切的 T，彻底失去了往日的活力，躺在病床上的他甚至没法分辨自己的左右腿，近乎「植物人」的状态。

Timothy 的母亲说，「也许，这就是上帝的意愿吧。」

终于，等来了命运女神的垂青

当所有人都确信 Timothy 命不久矣时，T 奇迹般地开始恢复！脑膜修复手术后的数周，T 转入了康复病房，在医生的帮助下，他慢慢恢复了视力，也可以适度活动，一点一点，Timothy 努力找回那个差点完全丢失的自己。

在 Timothy 坚持不懈的复健过程中，Huetter 的研究小组，持续用最精密的检测办法对 T 的 HIV 病情进行检查，每一次的检测都带来了相同的结果：在没有服用抗病毒药物的条件下，Timothy 体内持续检测不到 HIV 病毒，其 CD4 T 细胞也稳步上升至正常水平。

「柏林病人」的病例发表在著名的《新英格兰医学杂志》，引起了学界的广泛讨论。到 2010 年末，Timothy 决定向公众公开自己的姓名。2012 年 7 月，在美国华盛顿召开的世界艾滋病大会上，Timothy Ray Brown 宣布建立以其名字命名的基金会，和全世界的科学家、研究机构、大学一起探寻 HIV 的最终治愈方法。


Timothy 表示，「我不想成为这世界上唯一一个艾滋被治愈的人，我希望其他感染者也能加入我的队伍，我会用我的余生去支持 HIV 的治愈事业！」

这就是截至目前，这个传奇的「柏林病人」的故事。

后记：很多人留言问，「柏林病人」案例是否可以复制，骨髓移植是不是可以作为通用的治愈艾滋病的办法？

其他科学家也尝试复制「柏林病人」的案例，很可惜目前都没有成功。Timothy 的案例之所以能够成功有三个关键影响因素：其一，是两次彻底的「清髓治疗」，大剂量的放、化疗可能杀死了所有携带有 HIV 的细胞，无论移植的骨髓是否携带Δ32 变异，T 的 HIV 病情都不会复发；其二，是 T 移植后出现了「移植物抗宿主病」，体内新生成的免疫系统攻击消灭了所有残存的携带有 HIV 的细胞；其三，就是骨髓移植本身，带有Δ32 变异的淋巴细胞成功的将 HIV 拒之门外。但具体是哪一种因素发挥了作用，科学家们还在进行研究。

普遍运用骨髓移植来治愈 HIV 的想法也并不实际，毕竟骨髓移植还是一个高风险的操作，不是每个人都像 Timothy 一样一样幸运，接受两次骨髓移植都能化险为夷。很多接受骨髓移植的病患在「清髓治疗」这一步，会并发各种致命性感染。如果有药物可以长期控制病情，谁也不会为了潜在的治愈可能而去承担高达 50%的死亡风险。也不是每个人都像 Timothy 一样，有条件和资源找到配型合适且携带有Δ32 突变的造血干细胞供者。

不过「柏林病人」的案例确实给 HIV 感染者以及众多研究艾滋病的科学家带去了希望，同时也拓展了视野：一个曾经确诊即意味着死亡的绝症，因为「鸡尾酒疗法」的成功，变成了一个可以长期控制的慢性病。如今，第一个治愈病例逐渐为人们所熟知，也许下一个 10 年就会有更多治愈病例出现。科学的进步确实需要一定的巧合和机遇，但正如文章开头的引文所述，若有足够的勇气，「 赢的几率很低，但偶尔，你还是能赢」。